I cinquantadue pilastri dividono le cinque navate e sorreggono le volte simulanti un traforo gotico; queste vennero dipinte verso la metà del 1800 da Alberti e Alessandro Sanquirico. Il pavimento, su disegno originale del Pellegrini, è un intreccio di marmi chiari e scuri con disegni intersecantisi infinite volte. Nella prima navata a destra si trova il sarcofago dell'Arcivescovo Ariberto da Intimiano, l'inventore del Carroccio, sormontato dal Crocefisso in lamine di rame dorato che il vescovo donò al monastero di San Dionigi.

Seguono i sarcofagi degli arcivescovi Ottone Visconti e Giovanni Visconti, opera di un maestro campionese del primo XIV secolo su due colonne in marmo rosso di Verona, e di Marco Carelli, un mecenate che alla fine del XIV secolo donò trentacinquemila ducati alla Fabbrica del Duomo per accelerare i lavori di costruzione. Alla sesta campata vi sono tre magnifici altari del Pellegrini, sul primo dei quali si trova un pregevole quadro di Federico Zuccari: la "Visita di Sant'Agata in Carcere da parte di San Pietro".

Notevole nel transetto destro è il monumento a Gian Giacomo Medici detto il Medeghino, opera di Leone Leoni, la cui l'effigie campeggia nel centro, circondata da statue e bassorilievi. Interessante l'adiacente altare rinascimentale di marmo, decorato con statue di rame dorato. Di fronte al Mausoleo Medici vi è il "pezzo" più celebre di tutto il Duomo: il famosissimo "San Bartolomeo Scorticato", opera di Marco D'Agrate, con la pelle gettata come una stola sulle spalle e sul corpo.

Il complesso del presbiterio, capolavoro del Tardo Rinascimento milanese, è formato dal coro con i suoi stalli lignei, dal "Tempietto" del Pellegrini, dai due pulpiti dai ciclopici telamoni rivestiti di rame e di bronzo e dai due giganteschi organi. Il deambulatorio corre intorno al coro, e vi si ammirano i portali delle due sacrestie, alcuni affreschi (fra i quali la "Vergine dell'Aiuto") e la statua di Papa Martino V, opera quattrocentesca di Jacopino da Tradate.

Nel transetto si trova il "Candelabro Trivulzio" che consta di due parti: un piede, tutto un intreccio di viticci, vegetali, animali fantastici, attribuito a Nicolas de Verdun (XIII secolo) e uno slanciato stelo a sette braccia, a volute e ricami della metà del 1500. Dopo altri tre altari di Pellegrino Tibaldi nella navata sinistra si trovano l'edicola "Tarchetta" dell'Amadeo, il monumento Arcimboldi dell'Alessi, romaniche figure di Apostoli in marmo rosso e infine il classicheggiante Battistero del Pellegrini.

La prima campata è attraversata dalla lista di marmo e bronzo della meridiana. Nel mese di novembre, periodo dedicato a San Carlo Borromeo, vengono esposti i teleri (i cosiddetti "Quadroni") della vita del Santo, dipinti da un gruppo di artisti tra cui spiccano Cerano e Giulio Cesare Procaccini. I finestroni della cattedrale sono chiusi da vetrate istoriate che nascono col Duomo e furono via via implementate sino ai giorni nostri.