Il Duomo di Cagliari è situato nel quartiere medioevale di Castello, nel cuore fortificato del centro storico della città sarda. Castello fu, dal XIII secolo alla fine del XIX, il quartiere in cui, oltre alle massime autorità civili, militari e religiose, avevano le loro residenze i nobili cagliaritani. Coloro che si recavano nel Castello, come gli artigiani che lavoravano nelle botteghe del quartiere, a differenza dei nobili, la notte erano obbligati a tornare nelle proprie case negli altri quartieri cittadini, ovvero Stampace, Marina e Villanova, prima che le porte di Castello venissero chiuse.

Castello sta ora lentamente risorgendo dopo un lungo periodo di incuria e abbandono, attraverso numerosi interventi di recupero, restauro e abbellimento degli antichi palazzi, delle chiese, delle vie e delle piazze. La Cattedrale sorge sulla vasta piazza Palazzo, dove si affacciano anche il Palazzo Reale, che oggi ospita uffici della Prefettura e della Provincia di Cagliari, e il vecchio Palazzo comunale.