La storia del Sacro Monte di Crea, inizia con quella del convento e della chiesa di Santa Maria, meta di pellegrinaggio devozionale sin dal medioevo. La tradizione, forse non priva di fondamenti storici, vuole che sia stato Sant'Eusebio, vescovo di Vercelli, a salire la collina verso il 350 d.C.; lì avrebbe portato la statua lignea della Madonna col Bambino, ancor oggi venerata e lì avrebbe fatto edificare un primo oratorio. In realtà la statua della Madonna è del XIII secolo e poco si sa sulla sua provenienza. Fatto certo è che attorno all'anno mille già esisteva un convento nel quale si erano stabiliti i canonici regolari di Vezzolano.

Il Santuario di Crea era già un luogo importante di culto quando nel 1156, i Marchesi del Monferrato gli fecero dono di una reliquia della Santa Croce. All'inizio del XIV secolo, scomparsa la dinastia degli Aleramici, furono i Paleologi, nuovi Marchesi del Monferrato, a prendere Crea sotto la loro protezione. Tra il 1372 ed il 1418 fecero edificare, all'interno della chiesa, la cappella di Santa Margherita di Antiochia ove venne sistemata una reliquia della Santa (oggi conservata nel Duomo di Casale). Tra il 1474 ed il 1479, Guglielmo VIII Paleologo commissionò gli importanti affreschi della Cappella di Santa Margherita: sulla parete di fondo, ai lati della Madonna in Trono, compaiono il suo ritratto e quello di sua moglie Bernarda di Brosse, assieme alle figlie.

Terminata la dinastia dei Paleologi, nel 1536 il Monferrato passò ai Gonzaga. Fu sotto Vincenzo Gonzaga che, nel 1589, oltre ad attuarsi un ampliamento della chiesa, venne concepito il primo progetto di costruzione delle cappelle del Sacro Monte. Fu il modello del Sacro Monte di Varallo, ormai in fase avanzata di costruzione, con le sue splendide cappelle ricche di statue dipinte e di pareti affrescate, ad ispirare a Padre Costantino Massino, priore di Crea, la stesura del progetto come percorso devozionale in 18 stazioni dedicate alla vita della Vergine, più propriamente, ai "misteri" del Rosario.

Sappiamo che le prime cappelle edificate furono quelle della Natività e della Presentazione di Maria al tempio, e che nel 1598 erano 10 le cappelle che facevano da corona al Santuario. Pochi anni dopo il nuovo priore di Crea concepì un ambizioso disegno di ampliamento del Sacro Monte portando a 40 il numero di cappelle da edificarsi, disegno che guidò gli interventi successivi, ma che non fu mai portato a termine.

Verso la fine del ‘600 il Monte contava 18 cappelle e 17 romitori (luoghi di preghiera dedicati ciascuno ad un santo, ad uso dei devoti che, per altra via, ridiscendevano dalla cappella del Paradiso al Santuario); ma bisogna considerare che aveva dovuto subire, nel 1657, il vulnus dei soldati francesi e sabaudi in lotta contro il Monferrato.

Nel 1735 venne rifatta la facciata della chiesa, secondo l'impianto stilistico barocco che oggi vediamo. La prosperità di Crea durò sino alla fine del ‘700. La soppressione degli ordini religiosi voluta da Napoleone nel 1801 ed il saccheggio operato dalle sue truppe nello stesso anno, ridussero il Sacro Monte in condizioni di rovina e di abbandono. La ricostruzione prese avvio solo nel 1859 con la costituzione della "Società di Restauro del Santuario di Crea". Gli interventi di restauro - assieme alla edificazione ex novo di alcune cappelle - furono da allora assai frequenti. Fu realizzato nel 1889 un importante recupero della Cappella del Paradiso, poi ripreso con tecniche più affidabili nel 1972.