Un primo intervento di restauro si ebbe sotto Antonino Pio . Un incendio nel 217 DC fece crollare le strutture superiori e, dopo i lavori di restauro di Eliogabalo e Alessandro Severo , l'edificio venne riaperto nel 222 , non completato. I restauri furono completati sotto Gordiano III . Altri danni per opera di incendi si ebbero nel 250 o 252 e nel 320 .

Dopo il sacco di Alarico del 410 sul podio che circondava l'arena venne incisa un'iscrizione in onore dell'imperatore Onorio , forse in seguito a restauri. L'iscrizione venne successivamente cancellata e riscritta per ricordare grandi lavori di restauro dopo un terremoto nel 442 , ad opera dei prefetti urbani Flavio Synesio Gennadio Paolo e Rufio Cecina Felice Lampadio. Altri restauri si ebbero ancora nel 470 (il console Messio Febo Severo). I restauri continuarono anche dopo la caduta dell'impero: dopo un terremoto nel 484 o nel 508 il prefetto urbano Decio Mario Venanzio Basilio effettuò i restauri a sue spese.

Dopo l'abbandono fu adibito nel VI secolo ad area di sepoltura e poco dopo venne utilizzato per scopi abitativi. Nel XIII secolo fu occupato da un palazzo dei Frangipane . successivamente demolito, ma continuò ad essere occupato da abitazioni. I blocchi di travertino furono sistematicamente asportati nel XV e XVI secolo per essere riutilizzati in nuove costruzioni, e blocchi caduti a terra furono ancora utilizzati nel 1634 per la costruzione di palazzo Barberini e nel 1703 per il porto di Ripetta . Una famosa descrizione di questo "saccheggio" sta nel detto Quod non fecerunt Barbari, fecerunt Barberini ("Ciò che non fecero i barbari , fecero i Barberini ").

Nel corso del giubileo del 1675 assunse il carattere di luogo sacro in memoria dei molti martiri cristiani qui condannati al supplizio e nel 1744 papa Benedetto XIV vi fece costruire le 15 edicole della via crucis .

In seguito ai dissesti strutturali si ebbero i primi restauri: uno sperone di sostegno a sostegno delle estremità rimaste in piedi della facciata furono costruiti nel 1807 ad opera di Raffaele Stern e nel 1827 da Luigi Maria Valadier , che ricompose nella nuova opera parte delle strutture già crollate. altri restauri nell'interno si ebbero tra il 1831 e il 1846 . Contemporaneamente si iniziò a liberare il monumento dall'interro con gli scavi diretti da Carlo Fea nel 1811 e 1812 e con quelli di Pietro Rosa ( 1874 - 1875 ). Nel 1938 e 1939 furono completamente scavate le strutture sotterranee dell'arena, in parte alterate dalle ricostruzioni, che interessarono anche altre parti dell'interno.