La Cattedrale vide iniziare la propria costruzione a partire dal 1448, ad opera dell’architetto Cristoforo Bocchi, che fu sostituito non molto tempo dopo da Giovanni Antonio Amadeo e, infine, da Gian Giacomo Dolcebuono. Il progetto originale (che è stato abbastanza fedelmente rispettato nella costruzione definitiva) prevedeva tre navate nell’asse longitudinale e nel transetto, affiancate da nicchie semicircolari e da una grande cupola centrale raccordata tramite dei nicchioni triangolari; nella realizzazione del progetto appare chiara l’influenza del Bramante, che se ne occupò prima di dedicarsi alla Basilica di San Pietro a Roma, dal disegno similare. A contribuire al progetto fu persino Leonardo Da Vinci, il quale, visitando Pavia proprio nel corso della prima fase dei lavori per l’edificio, diede qualche utile suggerimento per quanto riguardava la tecnica da usarsi per la fondazione.

In questo primo periodo di costruzione della Cattedrale venne anche realizzata parte dell’altare (è del 1521 e si deve a Giampietrino Rizzi, allievo di Leonardo; un’aggiunta si ebbe nel 1531, per mano di Bernardino Gatti). Nel XVII secolo venne ultimata la parte corrispondente al presbiterio e, nel secolo successivo, venne innalzato il tamburo della cupola; quest’ultima fu ultimata soltanto nel 1885, mentre la facciata è del 1898. Negli anni ’30 del XX secolo vennero costruiti due bracci del transetto (tuttora privi del rivestimento marmoreo interno), realizzati in base ai disegni originali del Cinquecento, con la sola variazione nell’uso di una struttura portante in cemento armato, che consentisse, però, di non alterare le linee architettoniche interne. La scelta del cemento armato non fu casuale, ma necessaria per impedire che l’antica cattedrale medievale di Santa Maria del Popolo vedesse distrutti anche i suoi spazi sotterranei, unica testimonianza architettonica della sua storia.

L’interno della Cattedrale è rivestito in marmi di Angera, Carrara e Ornavasso. Particolarmente importante è l’altare del protovescovo San Siro (realizzato dall’Orsolino nel 1653), la tavola con la Santa Famiglia (attribuita al Bramantino) e l’l’Immacolata del Faruffini. Dietro l'altare c’è un tabernacolo che contiene le due spine della corona di Cristo lasciate in dono da Filippo di Valois, re di Francia e dall'imperatore di Costantinopoli.