I ritrovamenti effettuati dal 1974 in poi hanno permesso di stabilire che nel punto in cui ora sorge la Piazza, fervevano le prime attività già a partire dal Neolitico. In seguito la piazza attuale costituì una zona importante della città romana, con un impianto termale realizzato ai tempi dell'Imperatore Adriano ed una fullonica di dimensioni industriali vicino al teatro, i cui resti sono stati rinvenuti sotto Palazzo Vecchio. Successivamente, attorno al IV-V secolo, le terme e la fullonica vennero abbandonate e riutilizzate per attività artigianali, mentre fu realizzata una grande basilica paleocristiana (27x50 metri circa).Pare che la Basilica sia rimasta utilizzata fino al VII secolo, per poi essere sostituita dalla Chiesetta di Santa Cecilia (datata VIII secolo, ma documentata solamente nel secolo successivo).

A partire dal X secolo iniziò il processo di ricostruzione urbanistica che portò alla definizione del quartiere medievale, in seguito abbattuto per la realizzazione della piazza. Gli scavi archeologici hanno riportato alla luce diverse torri, case ed i resti di due chiese (Santa Cecilia e San Romolo) con le rispettive aree cimiteriali. Una lapide quasi all'angolo con Via Calzaiuoli ricorda appunto San Romolo vescovo e martire. Nella zona settentrionale della piazza vi era il quartiere dei ghibellini Uberti con la turris maior.

La piazza cominciò ad assumere la forma attuale intorno al 1268, quando le case dei Ghibellini che si ergevano nella zona furono demolite dai Guelfi vittoriosi a Benevento, ma senza dare all'area un'impostazione coerente ed unitaria, tanto che fu pavimentata solo nel 1385. Contemporaneamente venne costruito il Palazzo della Signoria, così la piazza divenne il centro della vita politica cittadina, in antitesi con il centro religioso di Piazza del Duomo e con il centro commerciale che era il Mercato Vecchio, dove oggi sorge Piazza della Repubblica.

Nel XIV secolo vengono aggiunte la Loggia della Signoria, per le cerimonie pubbliche, e il Tribunale della Mercanzia, istituto atto a dirimere le controversie di tipo civile e commerciale. Sede del potere civile, la piazza era anche sede delle pubbliche esecuzioni, di cui la più famosa è quella del 23 maggio 1498, quando Girolamo Savonarola fu impiccato e bruciato per eresia (una targa sulla piazza, di fronte alla Fontana del Nettuno, ricorda questo evento) nello stesso luogo in cui, con i suoi discepoli, aveva operato il cosiddetto Rogo delle Vanità, dando alle fiamme molti libri, poesie, tavoli da gioco, vestiti, ecc.

Gli interventi nei secoli successivi riguardano soprattutto l'arredo scultoreo e culminano in epoca granducale con la trasformazione della Loggia della Signoria in una sorta di museo all'aperto. La costruzione degli Uffizi alla metà del Cinquecento, crea inoltre una nuova prospettiva in direzione del fiume. La piazza non resta estranea al "Risanamento" ottocentesco del centro storico, nell'ambito del quale vengono realizzati interventi stile neo-rinascimentale, come il Palazzo delle Assicurazioni davanti a Palazzo Vecchio.