Era rimasta nella cattedrale una grande cavità larga 43 metri e posta su un tamburo ad un'altezza di circa 60 metri, alla cui copertura nessuno, fino ad allora, si era ancora posto il problema di trovare una soluzione concreta.

Nel 1419 fu indetto un concorso pubblico per la progettazione della cupola, o anche solo di macchine atte al sollevamento di pesi alle altezze mai raggiunte prima da una costruzione a volta, cui parteciparono numerosi concorrenti; il concorso, generalmente considerato come l'inizio della costruzione della cupola, non ebbe alcun vincitore ufficiale: il cospicuo premio messo in palio non fu infatti assegnato. Filippo Brunelleschi, che era tornato da Roma appositamente per lavorare alla cupola, stava già (come gli archivi registrano) costruendo un modello per conto dell'Opera. Alla fine venne deciso di affidare la costruzione a lui e a Lorenzo Ghiberti, il quale aveva già strappato a Brunelleschi il contratto per la Porta del Paradiso. Nella descrizione dei lavori che Filippo stilerà per gli Operai dell'Arte della Lana (responsabili del buon andamento della costruzione) si stabilisce che si comincerà a costruire la cupola fino all'altezza di trenta braccia e poi in base al comportamento delle murature si deciderà come continuare.

L'altezza indicata è quella alla quale i mattoni avrebbero dovuto essere posati ad un angolo tale (rispetto all'orizzontale) da non poter essere trattenuti al loro posto dalle malte a lenta presa conosciute ai muratori dell'epoca (la tecnica romana della pozzolana non era più in uso) con conseguente rischio gravissimo di scivolamento all'interno della muratura. Un grave problema era anche la differenza in larghezza dei lati del tamburo, che richiedevano così una estrema precisione per la posa dei letti di mattoni in modo da non creare pericolosissime interruzioni nella tessitura muraria. A ricordare i pericoli di una costruzione poco accurata bastava guardare alcuni metri più in basso per vedere la vistosa crepa che si era aperta nella muratura ancora fresca di una delle semicupole del grande triconco basamentale.

Il 7 agosto 1420 ebbe inizio la costruzione della cupola, e, dopo un diverbio fra i due architetti, nel 1425 Ghiberti venne estromesso dai lavori che passarono interamente in mano a Brunelleschi.

Quest'ultimo aveva un'idea ben precisa di come realizzare l'impresa, avendo potuto studiare il Pantheon a Roma. Costruì un modello ligneo con l'aiuto di Donatello e Nanni di Banco (alcuni ritengono sia quello oggi al Museo dell'Opera del Duomo). Fra i prototipi creati per convincere della fattibilità dell'opera il Vasari racconta anche che il grande architetto accettò la commissione di costruire una cappella per la famiglia Rinuccini dotandola di una versione in miniatura della cupola; tale cappella si trovava nella chiesa di San Jacopo Soprarno ed è, purtroppo, andata perduta. In ogni caso, una cupola con un diametro di pochi metri non costituiva affatto un modello probante per l'immensa costruzione in progetto.

Il vero problema della costruzione della cupola è nella sua forma, che non è una "cupola di rotazione", come nel Pantheon, ma una volta cupoliforme (cioè con la chiave di volta ad una altezza molto superiore a quelle degli archi d'imposta) a pianta ottagonale. Mentre costruire senza sostegni una cupola del primo tipo è sempre possibile, non si può fare a meno di centinatura per costruire una cupola come quella della Cattedrale fiorentina. Il problema era che sarebbe stato necessario usare una quantità colossale di legname per costruire impalcati e centine di quella dimensione a quell'altezza, e che travi della lunghezza necessaria sarebbero state praticamente impossibili da reperire. Brunelleschi risolse, però, tutti questi problemi costruendo con successo una cupola interna con uno spessore enorme (due metri e mezzo alla base!) ed anche una cupola esterna di spessore inferiore ad un metro; quest'ultima serve solo per proteggere la cupola interna dalla pioggia e farla apparire, secondo le parole dell'architetto più magnifica e gonfiante all'esterno. Il "segreto" che rese possibile la costruzione della cupola fu compreso pienamente solo negli anni sessanta.

Un cantiere di restauro aveva reso necessaria la rimozione delle tegole che coprono uno degli spicchi della cupola, il che consentì di osservare come le facce dei mattoni non erano perfettamente parallele, ma sistemate lungo rette originate da un punto situato al centro dell'ottagono di base della cupola. La disposizione dei mattoni a spinapesce serviva soprattutto a creare un appiglio per le file dei mattoni con la malta ancora fresca in modo da impedirne lo scivolamento fino alla presa della malta. Numerosi rinforzi di pietra e metallo consolidarono la struttura.

Un altro fattore di primaria importanza nella costruzione della cupola fu la necessità di progettare macchine innovative per il sollevamento di migliaia di tonnellate di materiali da costruzione alla vertiginosa altezza della cupola; Brunelleschi diede prova di genio assoluto disegnando numerose macchine che facevano uso di demoltipliche e ingranaggi di tipo assolutamente nuovo. Molti artisti che videro quelle macchine in funzione per anni - furono, infatti, usate, anni dopo la morte dell'architetto, per issare la sfera in cima alla cupola, poi rimasero in vista a marcire perché era impossibile destinarle ad altri scopi - le studiarono e disegnarono con grande attenzione; fra loro il giovane Leonardo da Vinci, nei cui codici si trovano ancora alcuni disegni di macchine brunelleschiane attribuite così al da Vinci da numerosi entusiasti.

I lavori terminarono nel 1436 e la chiesa fu solennemente consacrata da Papa Eugenio IV il 25 marzo, il capodanno fiorentino. Per realizzare la lanterna fu bandito un nuovo concorso, vinto anche questa volta da Brunelleschi, con un progetto sempre basato sulla forma ottagonale che si ricollega con le colonne e gli archi alle linee dei costoloni bianchi della cupola. La costruzione della lanterna iniziò nel 1446, pochi mesi prima della scomparsa di Brunelleschi. Dopo un lungo periodo di stallo, durante il quale vennero anche proposte numerose modifiche, fu terminata definitivamente da Michelozzo nel 1461. In cima alla copertura a cono fu posta nel 1469 una grande sfera dorata opera di Verrocchio. La sfera cadde nel 1492 (si dice che fu un infausto presagio della vicina morte di Lorenzo il Magnifico) e di nuovo durante una tempesta la notte del 17 luglio 1600. Un disco di marmo bianco sul retro di Piazza del Duomo ricorda ancora il punto dove si arrestò la sfera, che fu sostituita con quella ancora più grande che si può ammirare ancora oggi (ricollocata nel 1602).

La decorazione con il ballatoio, visibile solo sullo spicchio est, fu realizzata nel Cinquecento da Baccio d'Agnolo, ma interrotta presto per via dell'opposizione di Michelangelo che la definì una gabbia pe' i' grilli, intendendo che la ridondanza di questa decorazione avrebbe fatto assomigliare la cupola ad una di quelle gabbiette ornate che si usano per la Festa del grillo. A questo punto del cantiere della cattedrale rimaneva solo la facciata incompiuta dopo una parziale costruzione decorativa che risaliva addirittura ad Arnolfo di Cambio.