Nonostante le distruzioni causate dai ricorrenti terremoti nel corso dei secoli e lo scempio provocato dai bombardamenti del 1943, il Duomo di Messina resta l'edificio monumentale di maggiore interesse della Città e dell'Arcidiocesi e insieme la più importante raccolta di opere d'arte.

Appena entrati nel Duomo si può ammirare l'Acquasantiera (probabilmente risalente al XIV secolo) con bei fregi alla coppa. La Cappella di San Giovanni Battista racchiude la statua del Santo (scolpita nel 1525 da Antonello Gagini), in cui il volto del beato è di particolare intensità espressiva. Seguono le Cappelle dell'Apostolato, ideate, e in parte eseguite, da Giovanni Angelo Montorsoli. Le attuali statue si devono ad artisi contemporanei. Nell'ordine, sul fianco destro troviamo: San Giuda Taddeo di D. Lazzaro; San Matteo di G. Ciocchetti; S. Giacomo minore di Biagio Poidimani; S. Tommaso di A. Selva; S. Giacomo maggiore di E. Tadolini; S. Paolo di P. Canonica. Sul fianco sinistro ci sono invece: San Simone di E. Martini; San Bartolomeo di E. Assenza; San Filippo di M. Mazzacurati; San Giovanni di G. Ciocchetti; Sant'Andrea di R. Aissanti; San Pietro del messinese A. Bonfiglio.

Il Pulpito è un rifacimento di quello originale di fine '500. L'opera originale è attribuita ad Andrea Calamech. Vi si trovano ricchi arabeschi alla base ed al pilastro; al capitello, dei volti di eresiarchi; mentre, nel riquadro della coppa, figure a rilievo.

Anche la Cappella dell'Assunta costituisce un rifacimento. In essa troviamo una Statua della Vergine e un fregio di angeli osannanti di N. Rubino. L'altare, come quello speculare del Risorto, fu costruito nel '600 dalla nobile famiglia Spatafora.

Diversi sono i monumenti funerari: da quello dell'Arcivescovo mons. Letterio D'Arrigo, opera di Zucchi del 1929 alla lastra tombale dell'Arcivescovo mons. Richard Palmer, scolpita nel 1195 (la cui impostazione iconografica e la tecnica sono di gusto bizantino); dal monumento funerario dell'Arcivescovo mons. Biagio Proto (XVII secolo) a quello dell'Arcivescovo mons. Pietro Bellorado (opera di Giovan Battista Mazzolo del 1513. Questo monumento contiene, nelle tre absidiole, le tre virtù teologali). Ci sono, inoltre, il monumento funerario dell'Arcivescovo Guidotto De Abbiate, insigne opera di Goro di Gregorio, realizzata nel sec. XIV, nella quale risultano di particolare interese i quattro pannelli a rilievo (influssi della scuola pisana, che presentano, da sinistra, l'Annunciazione, la Natività, la Flagelazione e la Crocifissione. Infine ricordiamo il monumento funerario dell'Arcivescovo mons. Angelo Paino (morto nel 1967), opera di M. Lucerna e di A. Indelicato.

L'organo che si trova nel Duomo è il secondo più grande d'Italia (il primo è quello del Duomo di Milano), terzo in Europa, con 5 tastiere, 170 registri, 16000 canne distribuite nei due lati del transetto, dietro l'altare, sulla porta maggiore e sull'arco trionfale. È opera della ditta Tamburini di Crema del 1948.

L'abside maggiore (composto da altare, baldacchino e mosaico rifatti) si raggiunge attraverso una bella gradinata marmorea ad intarsio (come è riccamente intarsiato anche l'altare). Il baldacchino in rame dorato (iniziato nel 1628) è particolarmente sontuoso per la ricchezza di elementi ornamentali (festoni, volute, raggiere e nimbi). In una elegante cornice al centro, immagine della Madonna della Lettera (patrona della Città) di Adolfo Romano, ricoperta da una preziosa "manta" argentea, che viene sostituita da quella preziosissima d'oro e pietre preziose nelle ricorrenze festive. Il mosaico (l'originale era del XIV secolo) sia per l'impostazione iconografica che per il cromatismo riporta allo stile bizantino mediato attraverso la lezione senese; bella e solenne la figura di Cristo in trono; ai lati, figure della Vergine, di San Giovanni Battista, dell'Arcivescovo Guidotto De Abbiate e del Re Pietro d'Aragona. Nell'altare coram populo è inglobato un prezioso paliotto d'argento, opera dell'argenteria messinese. Esso raffigura la Madonna nell'atto di consegnare la Lettera agli ambasciatori messinesi; ai due lati, fastose figure simboliche della Fede e della Fortezza.

L'abside minore di destra (altare e ciborio rifatti) presenta dei putti bronzei, opera del fiorentino Innocenzo Mangani (XVII sec.) Nel catino si trova il mosaico restaurato raffigurante San Giovanni Battista con il Re Ludovico D'Aragona ed il suo tutore Duca di Randazzo. Nell'abside minore di sinistra (altare e ciborio rifatti) si trova la Cappella del Santissimo Sacramento e delle reliquie. Nel fondo c'è una ricca ornamentazione a stucchi e marmi. Nel catino si trova un mosaico originale del XII secolo; palese anche qui il gusto bizantino-senese, specie nelle figure della Vergine, dei santi e delle regine. È l'unico mosaico del Duomo sopravvissuto alle varie distruzioni. Dietro l'altare si trova la cella delle sante reliquie.

Altri elementi di notevole interesse sono costituiti dalla Cappella di Cristo Risorto (eretta nel 1593 dalla famiglia Spatafora; rifacimento), opera notevole per l'impostazione architettonica di gusto rinascimentale e per le decorazioni di arabeschi e festoni; dal bassorilievo di San Gerolamo penitente (XV secolo), in cui si nota una particolare intesità espressiva nel santo e un misurato realismo nell'ambiente; la Sacrestia, opera in legno del cappuccino fra' Gregorio e di maestranze locali su disegno di Adolfo Romano; la Cappella dei Canonici, un bassorilievo marmoreo del 1593 (attribuito a Giovan Battista Mazzolo), che, sulla parete destra, vede ritratto fra' Gregorio, opera di Adolfo Romano; il Battistero contiene la fonte battesimale (probabilmente del XIV secolo; rifacimento), con riquadri marmorei a tarsia ed eleganti colonnine angolari, un crocifisso settecentesco e un portale rinascimentale, pregevole per impostazione architettonica e fini motivi ornamentali. Infine, sono da nominare la Cappella e la statua del martire messinese San Vittore, opera di G. Gozzo.