San Zeno morì nel 380. Nella cronologia della chiesa veronese fu l'ottavo vescovo. Lungo la via Gallica, nella zona dell'attuale chiesa, vi era il cimitero dove il santo fu sepolto. Sulla tomba fu edificata una piccola chiesetta da Teodorico re Ariano. La leggenda vuole che durante la devastante piena dell'Adige del 589 l'inondazione si bloccò sulla soglia della chiesa, risparmiando i fedeli. Paolo Diacono nella sua Historia Langobardorum riporta che ne fu testimone il re Autari La prima chiesa fu distrutta nel IX secolo. Venne subito ricostruita per volere del vescovo Rotaldo e di re Pipino su progetto dell'arcidiacono Pacifico.

Questa nuova chiesa fu distrutta dagli Ungari all'inizio del X secolo. Dopo una breve traslazione nella Cattedrale di Santa Maria Matricolare il 21 maggio 921 il corpo di San Zeno fu riportato nella cripta che oggi è il livello più basso della basilica. La cerimonia fu molto importante, si decise che il trasporto della salma fosse affidato ai santi eremiti Benigno e Caro, considerati a quel tempo i soli degni di toccare il corpo del Santo.

Alla cerimonia erano presenti, il re, il vescovo locale e quelli Cremona e Salisburgo. San Zeno è uno dei santi a cui è stato cambiato più volte il giorno della commemorazione, dal 2004 si è deciso, la Diocesi ed il Comune di Verona, di celebrarlo nel giorno della traslazione del suo corpo nella attuale sede, al fine di non sovrapporlo alle feste pasquali e di poter dedicare un periodo più lungo ai festeggiamenti. La chiesa prende l'attuale forma e struttura, rispettando i canoni dello stile romanico veronese, sotto il vescovo Raterio, che ebbe i fondi per la costruzione dall'imperatore tedesco Ottone I nel 967.

Nel 1117, il 3 gennaio, la chiesa fu danneggiata da un terremoto che colpì e danneggiò gravemente molte città del nord Italia, e nel 1138 fu allungata e ingrandita. La sistemazione che è arrivata ai giorni nostri fu finita nel 1398 a cura degli architetti Giovanni e Nicolò da Ferrara con rifacimenti del soffitto e dell'abside in stile gotico.